¿Por qué algunas células tumorales son más agresivas que otras? ¿Qué hace que sean más resistentes y que conduzcan a la metástasis? Según un estudio que se publica hoy en Cell, la culpa la tiene un gen, el ZEB1. Este descubrimiento, realizado por un equipo del Instituto de Investigación Biomédica Whitehead, arroja nuevos e importantes datos sobre la agresividad de ciertos tipos de cáncer de mama. Así, se ha podido determinar que un factor de transcripción, conocido como ZEB1, es capaz de convertir células tumorales basales no agresivas en células tumorales madre capaces de formar tumores malignos (CSC).
Y además han visto que, curiosamente, las células de cáncer de mama luminal, que se asocian con un pronóstico mucho mejor, son portadoras de este gen en un estado permanente de inactivación.
Los investigadores han visto que el gen ZEB1 se mantiene en un estado latente en estas células, de manera que puede responder con rapidez a las señales ambientales que trasforman a las células no agresivas en CSC. El problema es que el carcinoma de mama de tipo basal es una forma muy agresiva de cáncer de mama que, de acuerdo con los datos epidemiológicos, tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 76%, en comparación con el 90% en las pacientes con otras formas de cáncer de mama.
«Es posible que hayamos encontrado la fuente de la raíz que en última instancia determina el destino de las células de un cáncer de mama; es decir, su futuro comportamiento benigno o agresivo», explica Robert Weinberg.
Expresión de genes
Los factores de transcripción son los genes que controlan la expresión de otros genes y por lo tanto tienen un impacto significativo en todas las actividades celulares. En el caso de ZEB1, que tiene un papel importante en un proceso denominado transición epitelial a mesenquimal (EMT), durante el cual las células epiteliales adquieren los rasgos de las células mesenquimales.
A diferencia de las células epiteliales, explica, que están pegadas entre sí, las células mesenquimales están libres para moverse alrededor de un tejido. En un trabajo anterior este equipo ya había visto que las células tumorales adultas que pasan a través de un este proceso eran capaces de auto-renovarse y de generar nuevos tumores con una alta eficiencia, los rasgos característicos de las células CSC.
Otro trabajo previo de este grupo, dirigido por Christine Chaffer, demostró asimismo que las células cancerosas son capaces de convertirse en células madre cancerosas de manera espontánea. Ahora, este equipo ha identificado ZEB1, un jugador clave en la EMT, como un gen crítico para esta conversión en células de cáncer de mama.
Clasificación
Los cánceres de mama se clasifican en al menos cinco subgrupos diferentes en función de sus perfiles moleculares. Además, estos grupos se pueden subdividir en un subgrupo menos agresivo «luminal» o más agresiva «basal». Los de tipo basal agresivos a menudo metastatizan, sembrando nuevos tumores en distintas partes del cuerpo. Los pacientes con cáncer de mama basal generalmente tienen un peor pronóstico que los que tienen el cáncer de mama tipo luminal, menos agresivo. Y ahora han visto que las células de un cáncer basal puede transformarse sin problemas en CSC, a diferencia de las de un cáncer luminal. Y el responsable parece ser ZEB1.
Desactivado
Los científicos determinaron que la diferencia de los efectos de ZEB1 se debe a la forma en la que el gen está definido en los dos tipos de cánceres. Es decir, en las células de cáncer de mama luminal, está inactivado, mientras que en las células de cáncer de mama basales, el estado de ZEB1 es más tenue, con marcadores de represión y activación. Así, cuando estas células se exponen a ciertas señales, incluidos los factores de trasncripción o TGFß, los marcadores de represión se retiran y ZEB1 se expresa, convirtiendo de este modo las células madre basales en células madre cancerosas.
¿Qué significan estos datos para el tratamiento de cáncer de mama basal? «Sabemos que estas células de cáncer de mama basales son muy plásticas y tenemos que incorporar este concepto a los tratamientos», explica Chaffer. Así, continúa, «además de atacar a las células madre del cáncer,también tenemos que pensar en cómo podemos evitar que las células madre no cancerosas puedan reponer constantemente la reserva de células madre del cáncer. Por ejemplo, las terapias adyuvantes que inhiben este tipo de plasticidad celular pueden ser un manera muy efectiva para mantener controlar la metástasis». Aunque, advierten, el modelo puede no ser aplicable a todos los cánceres.
nota
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